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Une équipe internationale de scientifiques des États-Unis et de Chine a récemment fait la une des journaux en publiant un article détaillant la structure cristalline du récepteur cannabinoïde humain de type 1 (CB1). Il s'agit d'une découverte majeure, car le CB1 est responsable du "high" euphorique du THC ainsi que de certaines de ses applications thérapeutiques. La connaissance de la structure cristalline donne aux scientifiques une image détaillée en trois dimensions de l'aspect du récepteur CB1 et de la manière dont les cannabinoïdes comme le THC interagissent physiquement avec lui pour exercer leurs effets. Mais pourquoi cette découverte est-elle si importante pour l'avenir de la médecine, et comment les scientifiques ont-ils réussi à résoudre l'énigme de sa structure cristalline ?

Qu'est-ce que le récepteur CB1 et comment fonctionne-t-il ?

Nous connaissons actuellement deux grands récepteurs de cannabinoïdes : CB1 et CB2. Le récepteur CB1 se trouve principalement dans le système nerveux, tandis que le CB2 se trouve surtout dans le système immunitaire (mais on le trouve aussi dans le cerveau). Ces deux récepteurs sont des acteurs majeurs de notre système endocannabinoïde, qui joue un rôle clé dans la régulation de l'activité de notre système nerveux.

Les récepteurs CB1 sont parmi les récepteurs les plus abondants dans le cerveau, et de nombreux cannabinoïdes dépendent de ce récepteur pour exercer leurs effets. Par exemple, le principal composant psychoactif du cannabis, le tétrahydrocannabinol (THC), active le récepteur CB1. Sans le récepteur CB1, le cannabis n'aurait pratiquement aucun effet psychoactif. Cela explique également pourquoi les cannabinoïdes non intoxicants, comme le cannabidiol (CBD) ne vous font pas planer. Le CBD n'active pas le récepteur CB1 comme le fait le THC.

Même pour les non-consommateurs de cannabis, il est important de connaître le récepteur CB1 pour plusieurs raisons. Tout d'abord, le mauvais fonctionnement de ce récepteur a été lié à divers problèmes de santé et états pathologiques. Ensuite, le récepteur CB1 est activé par les principaux cannabinoïdes endogènes de l'organisme. Contrairement aux cannabinoïdes végétaux comme le THC, les endocannabinoïdes sont produits naturellement dans le corps, d'où leur nom ("endogène" = "produit à l'intérieur"). Les deux principaux endocannabinoïdes sont l'anandamide et le 2-AG, qui activent tous deux le récepteur CB1.

Mais si nous connaissons les récepteurs CB1 et leur importance depuis des années, nous n'avions pas encore d'image détaillée de ce récepteur. Jusqu'à présent.

Structure cristalline du récepteur CB1 : Pourquoi s'y intéresser ?

Lorsque les scientifiques résolvent la structure cristalline d'une protéine telle que le récepteur CB1, cela signifie qu'ils disposent d'une image tridimensionnelle à haute résolution des détails moléculaires de cette protéine, jusqu'au niveau des atomes uniques. Pour obtenir une image aussi détaillée, les scientifiques utilisent une technique appelée cristallographie aux rayons X, et c'est assez étonnant.

Tout d'abord, les scientifiques prennent une solution purifiée d'une protéine, comme CB1, et la cristallisent. Les cristaux qu'ils obtiennent consistent en un arrangement hautement ordonné de la protéine ou de la molécule en question. Pour des raisons techniques, il est très, très difficile d'obtenir des cristaux de haute qualité. Les protéines telles que les récepteurs du cerveau sont grosses, volumineuses et compliquées. Il est donc difficile d'obtenir de bons cristaux pour des choses comme le récepteur CB1. C'est la partie "cristallographie". Étape suivante : Les rayons X.

Une fois que les scientifiques disposent de cristaux de haute qualité, ils les placent devant un faisceau de rayons X de haute intensité. Lorsqu'un cristal est bombardé de rayons X, ceux-ci sont diffusés sur un écran situé derrière le cristal, créant ainsi un motif de diffraction. Le schéma créé dépend de la forme de la protéine. Deux cristaux différents, fabriqués à partir de protéines de formes différentes, créeront des figures de diffraction distinctes. La figure de diffraction la plus célèbre de l'histoire des sciences est celle qui a permis de découvrir la structure en double hélice de l'ADN.

Après avoir obtenu le schéma de diffraction, les scientifiques peuvent l'utiliser pour déterminer la structure moléculaire qui a créé l'image. Dans cette nouvelle étude, ils l'ont fait pour le récepteur CB1 humain, fournissant une image détaillée de ce à quoi ressemble réellement le récepteur. Avant cela, notre image était beaucoup plus floue. Les détails d'une structure cristalline nous permettent de visualiser comment une molécule comme le THC interagit physiquement avec le récepteur, et de mieux comprendre les mécanismes qui lui permettent d'exercer ses effets.

L'autre raison pour laquelle une structure cristalline détaillée est importante est qu'elle permet aux scientifiques de réfléchir à la conception personnalisée de composés thérapeutiques qui pourraient interagir avec le récepteur. Sans structure cristalline, le processus de conception est beaucoup plus aléatoire ; avec une structure cristalline, les chimistes peuvent commencer à concevoir des composés qui interagissent avec des parties spécifiques du récepteur pour obtenir des effets très précis. Cela n'est possible qu'avec l'image précise que donne la structure cristalline. Une telle avancée est donc très prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments à base de cannabis.

Références

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Mechoulam R, Parker LA. Le système endocannabinoïde et le cerveau. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47.